Science：癌症免疫疗法新抗癌药物——VISTA

虽然机体需要强大的免疫化学反应来对抑制作用感染，但免疫反应也必须高度集中这种化学反应的风速，以免对健康组织造成人身。在过去10年里，英国科学家Randolph Noelle耶鲁大学实习团队之前挖掘出新了许多被免疫反应用来“恶化”免疫化学反应的原子。不过，尽管这些被指为作“同列性高级别闭内侧遗传物质”的原子通常是益处的，必须通过闭内侧T线粒体对自身抑制作用原的免疫化学反应来受到限制自身免疫的其发展，但它们也则会像“油门”一样受到限制免疫反应对癌线粒体的攻击。VISTA就是这类同列性高级别闭内侧遗传物质里的一种, 在帕金森氏症免疫抑制作用里起着主导作用。

VISTA全指为作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被挖掘出在此之后其它在再生的T淋巴线粒体上解读的同列性高级别闭内侧遗传物质各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴线粒体上解读的抑制作用性抑制作用原。先当年才有证据说明，敲除VISTA性状则会大大调低T线粒体酪氨酸的抑制作用病菌。

在1月初17日同类型刊发于Science时尚杂志上的一项科学研究里，Noelle耶鲁大学实习团队进一步调查了VISTA在确保naïve T线粒体无论如何和耐受方面的功用[1]。

科学研究挖掘出新，VISTA的性状不足之处则会造成了naïve T线粒体亚群的再度分布：无论如何（不活动）亚群值得注意减小，记忆样触发T线粒体亚群减低。在缺乏固有VISTA解读的情况下，naïve T线粒体在密切相关遗传和核糖体水容展示出为则会对T线粒体抑制作用原和线粒体遗传物质刺激造成了更强的响应。VISTA性状不足之处或用抑制作用体截断VISTA则会造成了抑制作用原抗原T线粒体值得注意扩增以及耐受性降低。不过，在炎症先决条件下，VISTA在抑制作用原抗原T线粒体上的解读降低，其受到限制 naïve T线粒体响应的灵活性则会消失。科学研究者们确信，这些挖掘出新说明，VISTA是naïve T线粒体一个多样的同列性高级别抑制作用原。

Noelle耶鲁大学声指为，VISTA也许是闭内侧帕金森氏症和自身免疫缺陷癌症里免疫化学反应一个众所周知的机理。就像其它同列性高级别闭内侧遗传物质一样，在帕金森氏症里截断VISTA也许则会增强宿主造成了抑制作用抗原免疫化学反应的灵活性。

事实上，在此之当年，才有类似物VISTA的抗生素进入药理学科学研究过渡期，如CA-170。

CA-170是一款同样性类似物PD-L1和VISTA的口服小原子双重拮抑制作用剂。根据其该母公司之一Curis官网解说，VISTA与PD-L1不具雷同的结构，两者都是T线粒体功用的直接抑制作用遗传物质。先当年才有昆虫科学研究说明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的共同截断可改善某些静态里的抑制作用化学反应[2]。药理学当年样本阐述，CA-170在多种静态里展示出出新了类似于PD-1或VISTA抑制作用体的抑制作用作用，且毒理学科学研究推论其是确保安全的。

2月初6日，Curis同月初，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240则有非上皮细胞非小线粒体胃癌(nsNSCLC)病人里评量CA-170共同放化疗的。当年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170放射治疗多种类型（还包括nsNSCLC）病人的IIa期“篮子科学研究”的药理学样本。科学研究结果阐述，与各种PD -1/PD-L1抑制作用体相比，CA-170在nsNSCLC病人里阐述出新了不错的兼容性和直接性。样本支持CA-170这样一来视作nsNSCLC的放射治疗同样。

除了小原子CA-170，Curis还在今年1月初从ImmuNext母公司获得了开发和商业用做帕金森氏症放射治疗的VISTA抑制作用体的完全免费全球权利，还包括ImmuNext的压过化合物CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款所处药理学过渡期的VISTA单抑制作用。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的药理学科学研究，在Ia期试验里评量其放射治疗晚期实体肉瘤的兼容性、药代流体动力学和药效学。科学研究雇用了12则有病人，其里1则有病人显现了与线粒体遗传物质释放综合征无关的低剂量受到限制副作用。之后，Janssen同样结束科学研究，ImmuNext再度获得了对CI-8993的管理权。根据同类型的两国政府，Curis计划在2020年启动时CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被指为作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月初由Noelle耶鲁大学实习团队挖掘出新。刊发于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的专著阐述，VISTA是同列闭内侧T线粒体化学反应的一种新型免疫闭内侧原子，也许在自身免疫的其发展以及帕金森氏症免疫监视里发挥着作用[3]。年末7月初，耶鲁大学展览品容客座教授实习团队在The Journal of Immunology时尚杂志上刊发的一项科学研究指为，他们挖掘出新了PD-1H（之后被推测也就是VISTA），且推测，PD-1H在肠道多种组织（还包括肌肉组织、脊柱、小脑、胃、躯干、肾脏、睾丸等）里以及造血线粒体表面广泛解读[4]。

此后，先后有与VISTA（PD-1H）无关的科学研究刊发。两三年当年，思坦维在开发PD-1抑制作用体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭内侧原子，并启动无关抑制作用体的研制。然而，由于先当年一直未鉴定出新VISTA（PD-1H）的共价键或抑制作用原，针对该机理的抗生素研制实习受到了一定的阻挠。不过，近两年，科学家们新闻报道了一些无关进展。则有如，2018年9月初，来自R&D Systems母公司的科学研究人员率先新闻报道了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且推测VSIG‐3通过一种在此之后VSIG‐3/VISTA移动式抑制作用全人类T线粒体功用[5]。而2019年10月初，来自BMS的实习团队在一篇Nature专著里阐述，VISTA（PD-1H）在酸性pH先决条件下（如微内侧境里一样）同样性地参与和抑制作用T线粒体，而VISTA胞外域锯齿状的多个赖氨酸(histidine)残基酪氨酸其与粘附和共抑制作用抑制作用原（adhesion and co-inhibitory receptor）P同样素蛋白质共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。科学研究还推测，在酸性内侧境下同样性截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的抑制作用体足以在体外逆转VISTA酪氨酸的免疫抑制作用[6]。

除了这些挖掘出新，展览品容客座教授及其合作者今年1月初在PNAS时尚杂志上刊发了一项关键性成果，阐述了全人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)雷同性结构对其功用的贡献，这些挖掘出新对此后的抗生素研制不具关键性指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样备受瞩目，但VISTA（PD-1H）不该则会越来越受关注，且是一个有意思的机理。当年期科学研究阐述，类似物VISTA（PD-1H）的抑制作用体结合核糖体各有不同也许则会助长完全相反的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）抑制作用免疫化学反应，另一种是抑制作用VISTA（PD-1H）触发免疫化学反应。对VISTA（PD-1H）共价键或抑制作用原的了解到越来越清晰将利于后续的抗生素研制。究竟该机理事与愿违能不能成药，要衡量能否筛选出新“适当的抑制作用体”。尽管在此之当年这一信息技术还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抑制作用体正因如此放射治疗自身免疫缺陷癌症的潜力（补充：展览品容客座教授实习团队2019年12月初刊发在Science Translational Medicine上的一篇科学研究挖掘出新，给狼疮静态肠道施打PD-1H激动性抑制作用体后，肠道不仅胃癌延时，皮肤癌症也得以恶化[8]），也有抑制作用的希望，因此，是一个值得此后探索和发稿的机理。

无关专著：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（也许：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（也许：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌里cyclin+D1、p27、Ki67解读的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（也许：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（也许：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（也许：ImmuNext）

7# 展览品容实习团队机关枪两文新闻报道PD-1H免疫抑制作用移动式在自身免疫病里的作用