Science：白血病免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要庞大的免疫来对炎感染，但免疫也必须依靠这种自由基的高强度，以免对健康组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle芝加哥大学一个团队已经发掘出了许多被免疫用来“缓和”免疫的化学键。不过，尽管这些被称为“负适度均都会闭环位点”的化学键并不一定是有益的，只能通过闭环T蛋白对自身炎原的免疫来受到限制自身免疫的发展，但它们也都会像“刹车”一样受到限制免疫对癌蛋白的奇袭。VISTA就是这类负适度均都会闭环位点中都会的一种, 在胃癌免疫抑制中都会起着关键关键作用。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘出的其它在活化的T淋巴蛋白上传达的负适度均都会闭环位点不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上传达的抑制适度细胞因子。在此之前已经有证据表明，敲除VISTA蛋白质都会大大上调T蛋白酪氨酸的炎病菌。

在1年初17日近期刊登于Science杂志上的一项研究者中都会，Noelle芝加哥大学一个团队进一步调查报告了VISTA在保持稳定naïve T蛋白绝望和耐备受方面的特适度[1]。

研究者发掘出，VISTA的蛋白质缺失都会加剧naïve T蛋白亚群的继续分布：绝望（不大型活动）亚群显着减少，记忆样作用于T蛋白亚群增加。在缺乏固有VISTA传达的情形，naïve T蛋白在表观适度状和核苷酸水振表现为都会对T蛋白细胞因子和蛋白位点刺激产生更强的响应。VISTA蛋白质缺失或用炎体截断VISTA都会加剧炎原酪氨酸T蛋白显着扩增以及耐备受适度降低。不过，在炎症条件下，VISTA在炎原酪氨酸T蛋白上的传达降低，其受到限制 naïve T蛋白响应的能力都会消失。研究者者们并不认为，这些发掘出表明，VISTA是naïve T蛋白一个独特的负适度均都会细胞因子。

Noelle芝加哥大学表示，VISTA不太可能是闭环胃癌和自身免疫适度病症中都会免疫一个有价值的各种因素。就像其它负适度均都会闭环位点一样，在胃癌中都会截断VISTA不太可能都会大幅提高宿主产生炎酪氨酸免疫的能力。

事实上，迄今为止，已经有靶向VISTA的药品进入临床实验研究者阶段，如CA-170。

CA-170是一款酪氨酸靶向PD-L1和VISTA的口服小化学键双重难备受剂。根据其开发新商之一Curis官网解说，VISTA与PD-L1较强近似于的结构，两者都是T蛋白特适度的直接抑制位点。在此之前已经有生物研究者表明，PD-1/PD-L1耦合以及VISTA的合组截断可改善某些模型中都会的炎自由基[2]。临床实验前统计数据看出，CA-170在多种模型中都会表现借助于了类似PD-1或VISTA炎体的炎关键作用，且毒理学研究者证明其是安全的。

2年初6日，Curis年初，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究者，在约240则有非鳞状非小蛋白肺炎(nsNSCLC)病患者中都会指标CA-170合组放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170用药多种类型（除此以外nsNSCLC）病患者的IIa期“草席研究者”的临床实验统计数据。研究者结果看出，与各种PD -1/PD-L1炎体相较，CA-170在nsNSCLC病患者中都会看出借助于了良好的兼容适度和直接适度。统计数据反对CA-170有不太可能成为nsNSCLC的用药选取。

除了小化学键CA-170，Curis还在今年1年初从ImmuNext日本公司拿到了开发新和商业化用作胃癌用药的VISTA炎体的Netflix全球自由权，除此以外ImmuNext的压过硫CI-8993（在此之前为JNJ-61610588）——一款始终保持临床实验阶段的VISTA他汀。

CI-8993本来由ImmuNext和Janssen合作开发新。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床实验研究者，在Ia期试验中都会指标其用药后期实体瘤的兼容适度、药代流体力学和药效学。研究者招募了12则有病患者，其中都会1则有病患者借助于现了与蛋白位点释放综合征涉及的剂量受到限制副关键作用。之前，Janssen选取告一段落研究者，ImmuNext继续拿到了对CI-8993的依靠权。根据近期的协议，Curis计划在2020年中都会止CI-8993的Ia/Ib期研究者。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1互补物），最早于2011年3年初由Noelle芝加哥大学一个团队发掘出。刊登于Journal of Experimental Medicine杂志上的芝加哥大学论文说明了，VISTA是负闭环T蛋白自由基的一种新型免疫闭环化学键，不太可能在自身免疫的发展以及胃癌免疫监视中都会发挥着关键作用[3]。年末7年初，普林斯顿大学陈列有振研究员一个团队在The Journal of Immunology杂志上刊登的一项研究者称，他们发掘出了PD-1H（之前被表明也就是VISTA），且表明，PD-1H在果蝇多种组织（除此以外肺脏、心脏、小脑、肺、四肢、肾脏、睾丸等）中都会以及造血蛋白表面广泛传达[4]。

此后，年底有与VISTA（PD-1H）涉及的研究者刊登。两三年前，思坦维在开发新PD-1炎体的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环化学键，并启动涉及炎体的开发新。然而，由于在此之前一直未确认借助于VISTA（PD-1H）的配位或细胞因子，针对该各种因素的药品开发新管理工作备受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们引述了一些涉及方面。则有如，2018年9年初，来自RBrownD Systems日本公司的研究者人员率先引述了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且表明VSIG‐3通过一种原先VSIG‐3/VISTA通路抑制人类T蛋白特适度[5]。而2019年10年初，来自BMS的一个团队在一篇Nature芝加哥大学论文中都会说明了，VISTA（PD-1H）在酸适度pH条件下（如微环境中都会一样）酪氨酸地参与和抑制T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个乙酰(histidine)碱基酪氨酸其与粘附和共抑制细胞因子（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究者还表明，在酸适度环境下酪氨酸截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1耦合的炎体足以在体内逆转VISTA酪氨酸的免疫抑制[6]。

除了这些发掘出，陈列有振研究员及其密友今年1年初在PNAS杂志上刊登了一项最主要实质适度，说明了了人类VISTA(PD-1H)胞外域化学适度质（分辨率1.9 Å），并重点研究者了VISTA(PD-1H)特征结构对其特适度的表彰，这些发掘出对以后的药品开发新较强最主要指导意义[7]。

各个方面来说，尽管不像PD-1一样大备受欢迎，但VISTA（PD-1H）应该都会越来越备受追捧，且是一个有意思的各种因素。前期研究者看出，靶向VISTA（PD-1H）的炎体结合位点不同不太可能都会带来完全忽略的两种结果，一种是作用于VISTA（PD-1H）抑制免疫，另一种是抑制VISTA（PD-1H）作用于免疫。对VISTA（PD-1H）配位或细胞因子的接触越来越清晰将有利于后续的药品开发新。到底该各种因素就此能只能成药，要取决能否筛选借助于“合适的炎体”。尽管迄今为止这一领域还有很多未被发现，但由于VISTA（PD-1H）炎体既有用药自身免疫适度病症的潜力（补充：陈列有振研究员一个团队2019年12年初刊登在Science Translational Medicine上的一篇研究者发掘出，给红斑狼疮模型果蝇注射PD-1H难备受适度炎体后，果蝇不仅中都会风时间延迟，脸部病症也再一缓和[8]），也有炎的希望，因此，是一个或许再次探索和已向的各种因素。

涉及芝加哥大学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样囊适度癌中都会cyclin+D1、p27、Ki67传达的研究者

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 陈列有振一个团队霰弹两文引述PD-1H免疫抑制通路在自身免疫病中都会的关键作用