NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过增加胰高血糖素活性升高血糖并降低空腹

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的文章：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，所写Liangyou Rui援引，NF-kB作用于蛋白激底物(NIK)在高脂饮品作用于的体重增加大狐和基因敲除体重增加大狐里，能减低糖原高浓度素的活性，从而上升浓度。

首先，在两种体重增加大狐（高脂饮品作用于和ob/ob大狐）肾脏里，NIK的活性所致上升，在用TNF-α（引起发炎），H2O2（引起氧化应激），PA（引起肾脂肪变性）刺激大狐肾原代细胞膜，NIK的活性也上升。

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第二：抑止NIK的活性能提高浓度。在NIK全身敲除的大狐，；也浓度、耐受性和胺耐受性明显提高；在肾脏NIK活性选择性抑止的大狐（还包括高脂饮品的野生型大狐和基因敲除体重增加大狐）里，浓度及其它代谢取得明显提高。

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通过Cre-loxP系统，在肾脏特异性抑止NIK的大狐里，浓度、耐受性及胺耐受性实验均取得提高；忽略，所写将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交形成肾特异性高表达NIK的大狐，挖掘出耐受性和胺耐受性不顺。

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第三：NIK通过减小糖原高浓度素的活性来减低肾分解成领军。在无助状况下，NIK 敲除大狐肾异生明显比野生型大狐低，并且肾异生的两个极其重要底物磷胺烯醇固定式胺羧基底物和6磷胺脱氢底物表达量减小；在STZ哮喘数学模型狐，由于糖原腺β细胞膜毁损，不可分泌生长激素，暨在生长激素缺失的情况下，NIK活性抑止的大狐浓度仍然取得提高，从而显然NIK不是通过生长激素与此相反，在肾特异性高表达NIK的大狐里，糖原高浓度素耐受性不顺，因此发售NIK通过减低糖原高浓度素与此相反。

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第四：在体重增加大狐里NIK介导糖原高浓度素的活性减低。在野生型大狐的肾原代细胞膜里，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后转到糖原高浓度素，分解成领军明显减低，糖异生生产的极其重要底物表达量也上升；忽略，在NIK敲除的大狐肾原代细胞膜里，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后转到糖原高浓度素，分解成领军明显减小。

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第五：NIK能线粒体CREB，并且减低CREB的准确度。NIK能线粒体CREB，从而使CREB返素化减少，从而使蛋白准确度减低。之前有文献报道CREB介导糖异生。

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总之，体重增加除了与经典的IKK-β–NF-κB1信号移动固定式有关外，还与非经典的NIK–NF-κB2移动固定式有关。NIK移动固定式通过减低糖原高浓度素的活性来上升浓度，IKK-β主要是减低生长激素的顽强抵抗。在体重增加大狐里，糖原高浓度素活性减低和生长激素顽强抵抗共同导致浓度上升和耐受性减小。因此，NIK可能已是一个新的治疗2型哮喘的机理。

主笔： 冯志华